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“牛磺熊去氧胆酸原料及胶囊技术转让”参数说明
| 技术类别： | 实用技术 |
“牛磺熊去氧胆酸原料及胶囊技术转让”详细介绍
1. 项目名称
牛磺熊去氧胆酸
英文名：Sodium tauroursodeoxycholate
活性成份：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。
分子式：C26H45NO6S.2H2O
基本信息：牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）化学名称为3α，7β二羟基胆烷酰-N-牛磺酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）的梭基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。1902年自熊胆中发现TUDCA，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，1）是熊胆汁的有效成分，化学名为2 -[[（3α，5β，7β）-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特（taurolite）获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。
2. 注册类别
原料药：3类；胶囊：6类
3. 制剂
胶囊 250mg
4. 适应症
溶解胆固醇结石。
* 在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石。
* 拒绝手术治疗或不适合手术治疗。
* 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和。
5. 药理毒理：
牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。
在慢性毒理实验中，狗和大鼠口服剂量分别为400mg/kg（狗）、1200mg/kg（大鼠），都无毒性报道。
鉴于胆汁酸可通过胎盘屏障，故出于安全原因，该药品不可用于妊娠妇女。尽管家兔和大鼠口服高剂量后，均未见胚胎毒性或致畸作用。
在五项要求进行的研究中，得到的结果未能提示滔罗特有任何致突变作用。
一项为期2年的关于本品致癌性的研究已在服用大剂量药物（直至300mg/kg/日）的大鼠上进行，证明本品无致癌作用。
6.合成方法：
牛磺熊去氧胆酸是熊胆汁的有效成分，治疗胆结石及肝病具有明显的疗效。近年来，有关牛磺熊去氧胆酸的研究领域一直非常活跃，其化学合成也倍受关注。目前国内基本以人工提取熊胆汁为主要途径得到牛磺熊去氧胆酸，纯度不高，不利于大规模生产。化学合成牛磺熊去氧胆酸，国外报道主要有三种化学半合成法：
①用熊去氧胆酸（2）与氯甲酸乙酯或特戊酰氯反应形成混合酸酐，在碱性条件下与牛磺酸（5）反应，再经离子交换柱纯化制得1，总收率约62%[2，3]；
②2和5在碱性条件下分别在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ，N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-1，2-dihydroquinoline）或氰基磷酸二乙酯（DEPC，diethyl phosphorocyanidate）作用下直接缩合得1，收率分别为67%和90%，此法试剂价昂；
③2和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，与对羟基苯丙酮缩合，得2的活性酚酯，再与牛磺酸反应制得1，总收率约64%，此法反应步骤较多。比较三种合成方法，后两种需用EEDQ和DEPC，价格昂贵，制备也较烦琐。
因此短时间内还不太可能有取代熊胆汁的有效试剂和方法。
牛磺熊去氧胆酸
英文名：Sodium tauroursodeoxycholate
活性成份：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。
分子式：C26H45NO6S.2H2O
基本信息：牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）化学名称为3α，7β二羟基胆烷酰-N-牛磺酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）的梭基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸。1902年自熊胆中发现TUDCA，其为熊胆中主要胆汁酸，具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用。牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，1）是熊胆汁的有效成分，化学名为2 -[[（3α，5β，7β）-3，7-二羟基-24-氧代胆甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，由意大利贝思迪大药厂研制，1991年首次在意大利上市，2007年以商品名滔罗特（taurolite）获准在中国销售，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。
2. 注册类别
原料药：3类；胶囊：6类
3. 制剂
胶囊 250mg
4. 适应症
溶解胆固醇结石。
* 在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石。
* 拒绝手术治疗或不适合手术治疗。
* 十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和。
5. 药理毒理：
牛磺熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加。牛磺熊去氧胆酸还可以抑制肝脏胆固醇的合成，降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于胆汁中胆固醇逐渐溶解。
在慢性毒理实验中，狗和大鼠口服剂量分别为400mg/kg（狗）、1200mg/kg（大鼠），都无毒性报道。
鉴于胆汁酸可通过胎盘屏障，故出于安全原因，该药品不可用于妊娠妇女。尽管家兔和大鼠口服高剂量后，均未见胚胎毒性或致畸作用。
在五项要求进行的研究中，得到的结果未能提示滔罗特有任何致突变作用。
一项为期2年的关于本品致癌性的研究已在服用大剂量药物（直至300mg/kg/日）的大鼠上进行，证明本品无致癌作用。
6.合成方法：
牛磺熊去氧胆酸是熊胆汁的有效成分，治疗胆结石及肝病具有明显的疗效。近年来，有关牛磺熊去氧胆酸的研究领域一直非常活跃，其化学合成也倍受关注。目前国内基本以人工提取熊胆汁为主要途径得到牛磺熊去氧胆酸，纯度不高，不利于大规模生产。化学合成牛磺熊去氧胆酸，国外报道主要有三种化学半合成法：
①用熊去氧胆酸（2）与氯甲酸乙酯或特戊酰氯反应形成混合酸酐，在碱性条件下与牛磺酸（5）反应，再经离子交换柱纯化制得1，总收率约62%[2，3]；
②2和5在碱性条件下分别在N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ，N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-1，2-dihydroquinoline）或氰基磷酸二乙酯（DEPC，diethyl phosphorocyanidate）作用下直接缩合得1，收率分别为67%和90%，此法试剂价昂；
③2和氯甲酸乙酯形成混合酸酐后，与对羟基苯丙酮缩合，得2的活性酚酯，再与牛磺酸反应制得1，总收率约64%，此法反应步骤较多。比较三种合成方法，后两种需用EEDQ和DEPC，价格昂贵，制备也较烦琐。
因此短时间内还不太可能有取代熊胆汁的有效试剂和方法。
